Biochemie des Artesunat
Im Gegensatz zu der Anti-Malaria-Aktivität, bei der die Proteinalkylierung in Parasiten die etablierte Wirkungsweise ist, muss ein definitives molekulares Ziel im Antikrebsmechanismus von Artemisininen erst noch aufgedeckt werden.
Die sarkoendoplasmatische Ca2 + -ATPase (SERCA), das translational kontrollierte Tumorprotein (TCTP) und Häm sind potentielle molekulare Ziele der Zytotoxizität von Artemisininen.
Artemisinin-Verbindungen haben die Fähigkeit, Krebszellen durch multiple molekulare Ereignisse abzutöten.
Die Wirkung von Artemisininen gegen Krebs wird durch den Stress des endoplasmatischen Retikulums, den Kalziummetabolismus erreicht.
Angesichts der Tatsache, dass SERCA ein Ziel von Artemisinin bei Plasmodium-Parasiten ist, wurde auch die Rolle von SERCA bei Artemisinin-Zytotoxizität untersucht.
Frühe Forschungen besagen, dass Artemisinine wahrscheinlich keine menschliche SERCA alkylieren.
Eine andere Studie berichtet, dass Artemisinin die Aktivität von SERCA in Darmkrebszellen rasch verringerte, was zu erhöhten Calciumspiegeln führte.
Krebszellen, die mit zwei hochaktiven Artemisinin-Dimeren behandelt wurden, zeigten DNA-Schäden, Eisen / Häm- und Cystein / Methionin-Metabolismusveränderungen, Antioxidationsreaktion und ER-Stress.
Beide Dimere besitzen die gleiche SERCA-Inhibitoraktivität, die zu ER-Stress führt, obwohl das Desoxyderivat eine vernachlässigbare Antikrebsaktivität aufweist, was bedeutet, dass die Inhibition von SERCA eine minimale Rolle bei der ER-Stressinduktion und Gesamtaktivität spielt.
TCTP stellt ein Proliferations-verwandtes Ca2 + -bindendes Protein dar, das während des Zellzyklus vorübergehend mit Mikrotubuli assoziiert und ein gemeinsames Ziel sowohl von Parasiten als auch von Krebszellen sein kann.
TCTP ist an Zellwachstum, Zellzyklusprogression und maligner Transformation und am Schutz von Zellen gegen verschiedene Stressbedingungen und Apoptose beteiligt.
Tumorzelllinien mit hoher TCTP-Expression reagierten empfindlich auf Artesunat, während eine niedrige TCTP-Expression mit Resistenz gegen Streptokokken assoziiert war.
Intrazelluläres Häm, Fe2 + Protoporphyrin IX, ist der Vermittler der zytotoxischen Wirkungen von Artemisininen.
Die Erhöhung der intrazellulären Hämsynthese erhöhte die Zytotoxizität von Dihydroartemisinin, während die Verringerung der Hämsynthese seine Wirkung reduzierte.
Die Zytotoxizität von Artemisinin wurde von der Aktivität von synthetischem Häm abhängig gemacht, was darauf hinweist, dass zelluläres Häm auch als allgemeines Ziel von Artesunat für die Entwicklung von Anti-Malaria- und Anti-Krebs-Aktivität dienen kann.
Es ist möglich, dass Wachstumshemmungseffekte von Artemisininen auf Tumorzellen eher auf Alkylierung von vielen verschiedenen Proteinspezies als auf ein Zielprotein zurückzuführen sind.
Zum Beispiel kann Stickoxidsynthase ein wichtiges zelluläres Ziel von Aresunat beim Abtöten von Tumorzellen darstellen.
Artesunat kann die Anti-Tumor-Aktivität durch Alkylierung von hämmernder Stickoxidsynthase ausüben, wie kürzlich in einer Hepatomzelllinie HepG2 gezeigt wurde.
Darüber hinaus können Artemisinine andere Moleküle in Krebszellen, wie DNA, alkylieren.
Obwohl frühere Studien nahelegten, dass der Antikrebs-Effekt von Artesunat möglicherweise nicht auf Genotoxizität zurückzuführen ist, konnte gezeigt werden, dass Artesunat dosisabhängige DNA-Schäden induziert, insbesondere Doppelstrangbrüche bei einem Hamster Lungen-Fibroblasten-Zelllinie.
Darüber hinaus wirkt DHA durch die Erzeugung von ROS und möglichen genotoxischen Schäden, wie sie in Ratten-Gliomzellen durch Verwendung von ROS-Fängern beobachtet werden.
Darüber hinaus wurde Artesunat als neuartiger Topoisomerase-Inhibitor identifiziert, wie die Genexpressionsprofilierung an Pankreaskrebszellen zeigt.