Artesunat – Wissenschaftliche Erklärung

Zytotoxizität von Artemisininen wurde zuerst von Woerdenbag 1993 beschrieben.

Artesunat und seine Derivate zeigten eine starke Aktivität gegen Ehrlich-Ascites-Tumorzellen, wobei die Werte der halbmaximalen Hemmkonzentration (IC50) zwischen 1,4 und 29,8 lM lagen.

Diese Arzneimittel induzierten hauptsächlich eine Wachstumshemmung, wobei das Vorhandensein der Endoperoxideinheit für die zytotoxische Wirkung entscheidend ist.

Artesunat, das Natriumsalz des Hemisuccinatesters von Artemisinin, wirkt gegen Leukämie, Dickdarm-, Melanom-, Brust-, Ovarial-, Prostata-, Zentralnervensystem- und Nierenkrebszellen.

In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass Dehydroartemisinin (DHA), der wichtigste aktive Metabolit der Artemisinin-Derivate, eine herausragende Aktivität gegen Pankreas-, Leukämie-, Osteosarkom-, Ovarial- und Lungenkrebszellen aufweist.

Artemisone, ein neues Derivat mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften, hat eine bessere Aktivität als Artemisinin gegen Brust-, Dickdarm-, Melanom- und Pankreaskrebszellen und signifikante synergistische Wechselwirkungen mit anderen Antikrebsmitteln gezeigt.

Die Zytotoxizität von Artemisininen kann hauptsächlich der Endoperoxidbindung in ihren Molekülen zugeschrieben werden.

Derivate, denen die Endoperoxideinheit fehlt, haben die Antikrebsaktivität beträchtlich verringert.

Die antikarzinogene Wirkungsweise beruht auf der eisenvermittelten Spaltung der Endoperoxidbrücke, die zur Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) führt und hochalkylierende kohlenstoffzentrierte Radikale die Tumorzellen zerstören.

Der Mechanismus, mit dem die bioreduktive Aktivierung von Artemisinin in Tumorzellen stattfindet, ist noch unklar, obwohl an der Zytotoxizität von Artemisininen Eisen und Häm oder Hämgebundene Proteine ​​beteiligt sind.

So konnten durch die Vorbelastung von Krebszellen mit Eisen oder eisen- gesättigtem Holotransferrin die Zytotoxizität von Artemisininen drastisch erhöht und das Tumorwachstum gehemmt werden.

Auch die Zytotoxizität von Dihydroartemisinin wird durch den Eisenchelator Desferoxamin signifikant reduziert.

Haem ist ein Vermittler von Artemisinin

Zytotoxizität, wie durch Studien unter Verwendung von Promotoren oder Inhibitoren der Hämsynthese in Tumorzellen gezeigt; während die letztere die Zytotoxizität von Artemisinin-Verbindungen verminderte.

Die höheren Eisenzuflußraten von Krebszellen im Vergleich zu normalen Zellen können die hohe Selektivität von Artemisinin und seinen Derivaten gegen Tumorzellen erklären.

Dieselbe Eigenschaft kann für Artemisinine eine geringe Toxizität und Effizienz bei vielen verschiedenen Arten von Krebserkrankungen ausmachen.

Zum Beispiel ist Dihydroartemisinin 100-mal toxischer für menschliche Leukämiezellen als für normale Lymphozyten.

Krebszellen benötigen eine große Menge an Eisen, um eine kontinuierliche Proliferation aufrechtzuerhalten.

Die zelluläre Eisenaufnahme beinhaltet das Serum-Eisen bindendes Protein Transferrin und die Zelloberflächen-Transferrin-Rezeptoren.

Das eisengebundene Transferrin (Holo-Transferrin) wird durch die Rezeptor-vermittelte Endozytose verschlungen und internalisiert.

Aufgrund ihres höheren Eisenmetabolismus exprimieren Krebszellen eine große Konzentration an Transferrinrezeptoren auf der Zelloberfläche.

Zum Beispiel zeigen Brustkrebszellen 5-15 mal mehr Transferrin-Rezeptoren auf ihrer Zelloberfläche als normale Brustzellen.

Eisenaktiviertes Artemisinin induziert die Bildung von freien Radikalen, die wiederum Zellveränderungen wie Apoptose, Desoxyribonukleinsäure- (DNA-) Schäden, Wachstumsstillstand, Hemmung der Angiogenese, Hemmung der Tumorinvasion, Migration und Metastasierung verursachen.

Zum Beispiel verursachte Artesunat DNA-Fragmentierung und Membranschaden durch ROS-vermittelten Mechanismus in Pankreaszellen.

Niedrige Konzentration an Artesunat-induziertem Onkose-ähnlichem Zelltod, während höhere Dosen Apoptose induzierten.

Die Anti-Krebs-Aktivität von Artemisinin-Verbindungen wurde direkt mit den ROS-Spiegeln korreliert.

Die Verwendung von Antioxidantien hat wiederum die Aktivität von Artemisininen in mehreren Experimenten zurückgeführt.

Obwohl viele Studien bestätigen, dass ROS-vermittelte Schäden am Antikrebsmechanismus von Artemisininen beteiligt sind, wurde eine Zellschädigung unabhängig von oxidativem Stress beobachtet.

Beispielsweise zeigen einige Artemisinin-Dimere Anti-Tumor-Aktivität ohne die Bildung von ROS und es ist möglich, dass durch Artemisinin induzierte Nekrosen auch unabhängig von der ROS-Generation zu erzeugen.

Die Produktion von ROS kann mit der Selektivität der Artemisinin-Verbindung in Richtung Krebszellen übereinstimmen, da Tumorzellen eine geringere Expression antioxidativer Enzyme haben und anfälliger für oxidativen Stress sind. Es konnte eine inverse Korrelation zwischen der Aktivität von Artesunat und der Baseline-Antioxidations-mRNA-Genexpression im Zelllinienpanel des US-amerikanischen National Cancer Institute (NCI) gezeigt werden.

Die Expression von mit oxidativem Stress assoziierten Enzymen wie Katalase, Thioredoxinreduktase, Superoxiddismutase und Glutathion-S-Transferase korrelierte signifikant mit der Resistenz von Tumorzellen gegenüber Artemisininen.